本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人進(jìn)行無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究及注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě),同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)提供參考。
本指導(dǎo)原則是對(duì)無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究的一般要求,申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用,需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù),并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件,但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng),亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法,也可采用,但宜提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。如果有其他法規(guī)和指導(dǎo)性文件涉及某類(lèi)醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究的具體規(guī)定,建議注冊(cè)申請(qǐng)人結(jié)合本指導(dǎo)原則一并使用。藥械組合醫(yī)療器械中藥物部分穩(wěn)定性研究還宜參考藥品相關(guān)指導(dǎo)性文件。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的,隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善,以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。
本指導(dǎo)原則是原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》(2017年修訂版)的再修訂版。
本指導(dǎo)原則主要適用于無(wú)源植入性醫(yī)療器械的穩(wěn)定性研究及相關(guān)注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備。穩(wěn)定性研究一般包含貨架有效期、使用穩(wěn)定性和運(yùn)輸穩(wěn)定性。無(wú)源非植入性醫(yī)療器械根據(jù)產(chǎn)品實(shí)際情況和風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果參照適用部分執(zhí)行。
貨架有效期和運(yùn)輸穩(wěn)定性研究包含器械本身性能穩(wěn)定性和包裝性能穩(wěn)定性?xún)煞矫。?dāng)醫(yī)療器械材料比較穩(wěn)定時(shí),宜主要考慮包裝穩(wěn)定性的驗(yàn)證。若某一醫(yī)療器械的產(chǎn)品性能和包裝性能不會(huì)隨時(shí)間推移而發(fā)生顯著性改變,則可能不需進(jìn)行貨架有效期驗(yàn)證。
(一)貨架有效期研究
1.貨架有效期影響因素
影響醫(yī)療器械貨架有效期的因素有很多,此處列舉了部分與無(wú)源植入性醫(yī)療器械密切相關(guān)的影響因素,但不僅限于以下內(nèi)容:
外部影響因素主要包括:
- 儲(chǔ)存條件,例如溫度、濕度、光照、通風(fēng)情況、氣壓、污染等;
- 運(yùn)輸條件,例如運(yùn)輸過(guò)程中的震動(dòng)、沖撞。
內(nèi)部影響因素主要包括:
- 醫(yī)療器械中各原材料/組件自身隨時(shí)間的推移而發(fā)生退化的特性,如某些高分子材料、某些藥械組合產(chǎn)品中的藥物成分等;
- 醫(yī)療器械中各原材料/組件之間可能發(fā)生的相互作用;
- 醫(yī)療器械中各原材料/組件與包裝材料(包括保存介質(zhì))之間可能發(fā)生的相互作用;
- 醫(yī)療器械中各原材料/組件、包裝材料因生產(chǎn)工藝而造成的影響,如生產(chǎn)過(guò)程中采用的輻照滅菌工藝等;
- 醫(yī)療器械中含有的放射性物質(zhì)和其放射衰變后的副產(chǎn)物對(duì)醫(yī)療器械中原材料/組件、包裝材料的影響;
- 無(wú)菌包裝產(chǎn)品中微生物屏障的保持能力。
內(nèi)部因素和外部因素均可不同程度地影響醫(yī)療器械產(chǎn)品的技術(shù)性能指標(biāo),當(dāng)不能達(dá)到預(yù)期性能時(shí)可能造成器械失效。注冊(cè)申請(qǐng)人宜盡可能將各因素進(jìn)行有效控制,使其對(duì)醫(yī)療器械技術(shù)性能指標(biāo)造成的影響降至最低。
此外,產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)時(shí)還需考慮以下因素對(duì)貨架有效期設(shè)定的影響:
- 原輔材料的影響,如供應(yīng)商、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性等;
- 生產(chǎn)方式,采用不同方式生產(chǎn)的同一醫(yī)療器械產(chǎn)品可能具有不同的貨架有效期;
- 生產(chǎn)環(huán)境,如無(wú)菌醫(yī)療器械生產(chǎn)場(chǎng)所的潔凈度、溫度和濕度、微生物及懸浮粒子負(fù)荷等;
- 包裝,例如在不同尺寸包裝容器中的液體產(chǎn)品可能因?yàn)榕c容器接觸的比表面積不同而具有不同的貨架有效期;
- 其他影響因素,如生產(chǎn)設(shè)備改變的影響及設(shè)備所用清洗劑、脫模劑的影響。
當(dāng)以上因素發(fā)生改變時(shí),可能導(dǎo)致貨架有效期的改變,必要時(shí)重新驗(yàn)證。
2.貨架有效期驗(yàn)證過(guò)程
注冊(cè)申請(qǐng)人需對(duì)貨架有效期進(jìn)行研究,證明在其規(guī)定的貯存運(yùn)輸條件下,產(chǎn)品在貨架有效期內(nèi)滿足使用要求。
醫(yī)療器械貨架有效期的驗(yàn)證貫穿該器械研發(fā)的整個(gè)過(guò)程,并在產(chǎn)品的驗(yàn)證、改進(jìn)過(guò)程中不斷進(jìn)行確認(rèn)。
注冊(cè)申請(qǐng)人需合理設(shè)計(jì)醫(yī)療器械貨架有效期驗(yàn)證方案,并依據(jù)方案開(kāi)展驗(yàn)證,當(dāng)驗(yàn)證結(jié)果不支持設(shè)定的貨架有效期時(shí),可對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行改進(jìn)或根據(jù)已有的驗(yàn)證結(jié)果重新設(shè)定貨架有效期。
3.貨架有效期驗(yàn)證內(nèi)容
3.1驗(yàn)證試驗(yàn)類(lèi)型
醫(yī)療器械貨架有效期的驗(yàn)證試驗(yàn)通?煞譃榧铀俜(wěn)定性試驗(yàn)、實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)兩類(lèi)。
3.1.1加速穩(wěn)定性試驗(yàn)
加速穩(wěn)定性試驗(yàn)是將樣品貯存在某一較高的溫度,以縮短時(shí)間來(lái)模擬實(shí)時(shí)老化的試驗(yàn)。
加速穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)是建立在假設(shè)材料變質(zhì)所涉及的化學(xué)反應(yīng)遵循阿列紐斯(Arrhenius)反應(yīng)速率函數(shù)基礎(chǔ)上的。該函數(shù)以碰撞理論為基礎(chǔ),確認(rèn)化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生變化的反應(yīng)速率的增加或降低按照以下公式進(jìn)行:
r:反應(yīng)進(jìn)行的速率;A:材料的常數(shù)(頻率因子);φ:表觀活化能(eV);k:波爾茲曼常數(shù)(0.8617×10-4eV/K);t:絕對(duì)溫度。
需要注意的是,并不是所有材料/組件的老化均符合該函數(shù)的熱力學(xué)老化特性。注冊(cè)申請(qǐng)人在使用該函數(shù)進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)之前需考慮其適用性。
大量化學(xué)反應(yīng)的研究結(jié)果表明溫度升高或降低10℃會(huì)導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)速率增加一倍或減半。則可根據(jù)阿列紐斯反應(yīng)速率函數(shù)建立加速老化簡(jiǎn)化公式:
AAT:加速老化時(shí)間;RT:實(shí)時(shí)老化時(shí)間;Q10:溫度升高或降低10℃的老化系數(shù);TAA:加速老化溫度;TRT:預(yù)設(shè)的實(shí)際貯存溫度。
上述公式反映了加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中加速老化時(shí)間與對(duì)應(yīng)的實(shí)時(shí)老化時(shí)間的關(guān)系。
其中,Q10一般設(shè)定為2,也可保守設(shè)定為1.8。如注冊(cè)申請(qǐng)人在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中設(shè)定的Q10大于2,則需同時(shí)提供詳細(xì)的相關(guān)研究資料。
設(shè)定較高的加速老化溫度TAA可減少加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的時(shí)間。但是,由于較高的溫度(如高于聚合物玻璃化轉(zhuǎn)變溫度)可能導(dǎo)致醫(yī)療器械原材料、組件和/或包裝材料的性質(zhì)發(fā)生改變或引發(fā)多級(jí)或多種化學(xué)反應(yīng),造成試驗(yàn)結(jié)果的偏差。因此,加速老化溫度一般不宜超過(guò)60℃。如注冊(cè)申請(qǐng)人在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)中設(shè)定了更高的加速老化溫度,亦需提供詳細(xì)的相關(guān)研究資料。
TRT宜能夠代表產(chǎn)品實(shí)際貯存條件下的溫度,可結(jié)合預(yù)期儲(chǔ)存溫度范圍、已有同類(lèi)產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)、器械和/或包裝材料穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等設(shè)定TRT,并提供制定依據(jù)。如產(chǎn)品具有專(zhuān)用的標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)文件規(guī)定TRT的,宜優(yōu)先采用。
有些產(chǎn)品不適用于上述加速穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的,需要進(jìn)行實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn),如某些藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品中的藥物成分。
3.1.2 實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)
實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)是將樣品貯存在規(guī)定的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的試驗(yàn)。實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)中,注冊(cè)申請(qǐng)人宜根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際生產(chǎn)、運(yùn)輸和貯存情況確定適當(dāng)?shù)臏囟、濕度、光照等條件,在設(shè)定的觀察時(shí)間點(diǎn)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行測(cè)試。
申請(qǐng)人可結(jié)合預(yù)期儲(chǔ)存溫度范圍、已有同類(lèi)產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)、器械和/或包裝材料穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等設(shè)定實(shí)時(shí)老化溫度。如產(chǎn)品具有專(zhuān)用的標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)文件規(guī)定實(shí)時(shí)老化溫度的,宜優(yōu)先采用。
實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果是驗(yàn)證產(chǎn)品貨架有效期的直接證據(jù)。當(dāng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果與其不一致時(shí),應(yīng)以實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果為準(zhǔn)。
3.1.3 其他試驗(yàn)條件的考慮
在加速及實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究中,申請(qǐng)人宜根據(jù)產(chǎn)品特性和預(yù)期貯存條件進(jìn)行評(píng)估選擇合適的相對(duì)濕度,并提供選擇的理由和依據(jù)。一般建議相對(duì)濕度60%±10%。若濕度在有效期內(nèi)對(duì)產(chǎn)品性能影響顯著,建議申請(qǐng)人設(shè)置高濕度和/或低濕度等條件,對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行最不利條件性能驗(yàn)證。若相對(duì)濕度在有效期內(nèi)對(duì)產(chǎn)品影響不大,可不對(duì)相對(duì)濕度進(jìn)行特殊要求。
如有其他因素顯著影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性,建議設(shè)定適宜的試驗(yàn)條件進(jìn)行驗(yàn)證,如光照等。
3.2驗(yàn)證試驗(yàn)測(cè)試/評(píng)價(jià)項(xiàng)目
無(wú)論加速穩(wěn)定性試驗(yàn)還是實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn),注冊(cè)申請(qǐng)人均需在試驗(yàn)方案中設(shè)定測(cè)試項(xiàng)目、測(cè)試方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)沒(méi)有判定標(biāo)準(zhǔn)時(shí),可采用零點(diǎn)時(shí)間性能數(shù)據(jù)作為測(cè)試項(xiàng)目的參照指標(biāo)。
測(cè)試項(xiàng)目?jī)H需評(píng)估產(chǎn)品隨時(shí)間老化的相關(guān)性能,包括器械自身性能測(cè)試和包裝系統(tǒng)性能測(cè)試兩方面。其中包裝系統(tǒng)性能測(cè)試主要目的是為了驗(yàn)證包裝系統(tǒng)對(duì)微生物的屏障性能,即無(wú)菌狀態(tài)/微生物限度要求的保持。如涉及產(chǎn)品的生物相容性隨時(shí)間可能發(fā)生改變的,還需進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。
3.3進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)的產(chǎn)品
醫(yī)療器械貨架有效期驗(yàn)證試驗(yàn)宜采用與常規(guī)生產(chǎn)相同的終產(chǎn)品進(jìn)行,適宜項(xiàng)目(如包裝系統(tǒng)性能)可采用無(wú)產(chǎn)品或模擬產(chǎn)品的包裝進(jìn)行驗(yàn)證。
注冊(cè)申請(qǐng)人可對(duì)試驗(yàn)產(chǎn)品進(jìn)行設(shè)計(jì)最差條件下的驗(yàn)證試驗(yàn)以保證試驗(yàn)產(chǎn)品可代表最?lèi)毫拥纳a(chǎn)情況,如進(jìn)行一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的滅菌周期后,附加一個(gè)或多個(gè)滅菌周期,或采用幾種不同的滅菌方法。
3.4參考標(biāo)準(zhǔn)
建議醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人盡可能采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和公認(rèn)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的方法/措施對(duì)其醫(yī)療器械產(chǎn)品貨架有效期進(jìn)行驗(yàn)證,以減少驗(yàn)證結(jié)果的偏差,提高驗(yàn)證結(jié)論的準(zhǔn)確性。附錄中列舉了可能在貨架有效期驗(yàn)證過(guò)程中涉及的部分標(biāo)準(zhǔn),但不僅限于所列內(nèi)容。
3.5貨架有效期研究資料要求
注冊(cè)申請(qǐng)人在無(wú)源植入性醫(yī)療器械注冊(cè)時(shí)需提供詳細(xì)的貨架有效期研究資料,一般包含試驗(yàn)條件(溫度/濕度、運(yùn)輸條件)、測(cè)試項(xiàng)目、判定標(biāo)準(zhǔn)、加速老化參數(shù)(如適用)、測(cè)試時(shí)間點(diǎn)、樣品型號(hào)規(guī)格、批次及樣本量、測(cè)試數(shù)據(jù)結(jié)果及分析、試驗(yàn)結(jié)論等。
注冊(cè)申請(qǐng)人若使用其生產(chǎn)的其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期研究資料代替申報(bào)產(chǎn)品研究資料,需論證適宜性。
(二)使用穩(wěn)定性
宜將使用穩(wěn)定性與貨架有效期研究進(jìn)行區(qū)分。產(chǎn)品應(yīng)在正常使用、維護(hù)(如適用)情況下的生命周期內(nèi)維持其安全性和有效性。植入部位和預(yù)期用途不同,影響其使用穩(wěn)定性的因素也不同,適用時(shí)需考慮植入操作的影響。對(duì)于無(wú)源植入性醫(yī)療器械,使用穩(wěn)定性一般可在性能研究中開(kāi)展驗(yàn)證。
(三)運(yùn)輸穩(wěn)定性
運(yùn)輸穩(wěn)定性通常通過(guò)模擬運(yùn)輸試驗(yàn)進(jìn)行,通過(guò)模擬運(yùn)輸過(guò)程中環(huán)境(溫度、濕度、氣壓等)變化、跌落、碰撞、振動(dòng)、加速度等,產(chǎn)品不會(huì)發(fā)生性能、功能改變,包裝系統(tǒng)具有保護(hù)產(chǎn)品的能力。經(jīng)過(guò)模擬試驗(yàn)后,觀察包裝外觀是否有不可接受的異,F(xiàn)象,測(cè)試產(chǎn)品性能功能是否符合要求,證明運(yùn)輸過(guò)程中的環(huán)境條件不會(huì)對(duì)醫(yī)療器械的特性和性能(包括完整性和清潔度)造成不利影響。對(duì)于含液體的醫(yī)療器械,還需考慮低溫或凍融情況。
運(yùn)輸過(guò)程可能影響貨架有效期。如影響,模擬運(yùn)輸可與貨架有效期合并進(jìn)行。模擬運(yùn)輸可在老化前或老化后進(jìn)行。在老化前還是在老化后進(jìn)行,取決于是模擬先運(yùn)輸至醫(yī)院儲(chǔ)存、還是模擬在生產(chǎn)商處儲(chǔ)存然后運(yùn)輸兩種不同的情況。
[1] 《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》(中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第739號(hào))[Z].
[2] 《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》(國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第47號(hào))[Z].
[3] 《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2021年第121號(hào))[Z].
[4] 醫(yī)療器械安全和性能的基本原則.(國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2020年第18號(hào)) [Z].
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一、適用范圍
二、注冊(cè)審查要點(diǎn)
三、參考文獻(xiàn)
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